• NK 細(xì)胞是人體先天性免疫細(xì)胞的核心細(xì)胞，被認(rèn)為是人體健康的“第一道防線”。

• 與同屬先天性免疫細(xì)胞家族的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等相比，NK 細(xì)胞清除細(xì)菌、抵御病毒的范圍更加廣泛。

• 與獲得性免疫細(xì)胞 T 細(xì)胞相比，NK 細(xì)胞在預(yù)見“敵人”入侵這件事上反應(yīng)更加靈敏；同時“殺敵”更廣譜，不僅限于殺傷腫瘤細(xì)胞，更在抵御病毒，抗衰老上有所建樹。

• NK 細(xì)胞經(jīng)改造后的 CAR-NK 殺瘤更精準(zhǔn)，療效顯著，發(fā)展前景不亞于大紅大紫的 CAR-T 療法。

• 因 NK 細(xì)胞的“免疫記憶”功能，NK 細(xì)胞在腫瘤疫苗等領(lǐng)域被寄予厚望。

一、“全能型”NK 細(xì)胞

NK 細(xì)胞是人體免疫細(xì)胞大家族中的一個重要成員，常年戰(zhàn)斗在保衛(wèi)人體健康的第一道防線上，它不需要被激活就能直接上陣殺敵，因反應(yīng)機(jī)警、殺敵廣譜常被稱為免疫軍團(tuán)里的“特警”部隊(duì)，人體健康的“第一道防線”。

作為先天性免疫細(xì)胞，NK 細(xì)胞與其他 150 多種免疫細(xì)胞都不同，它不需要接受免疫系統(tǒng)的特殊指令，也不需要其他細(xì)胞的配合，自己單獨(dú)就能識別并清除病原微生物，是一種兼具免疫監(jiān)視、免疫應(yīng)答、免疫記憶三大功能于一身的“全能型”免疫細(xì)胞。

二、NK 細(xì)胞來源

NK 細(xì)胞確切的來源還不十分清楚，一般認(rèn)為直接從骨髓中衍生，其發(fā)育成熟依賴于骨髓的微環(huán)境。小鼠和人的體外實(shí)驗(yàn)表明，胸腺細(xì)胞在體外 IL-2 等細(xì)胞因子存在條件下培養(yǎng)也可誘導(dǎo)出 NK 細(xì)胞。小鼠脾臟在體內(nèi) IL-3 誘導(dǎo)下可促進(jìn) NK 細(xì)胞的分化。NK 細(xì)胞主要分布于外周血中，占 PBMC 5～10%，淋巴結(jié)和骨髓中也有 NK 活性，但水平較外周血低。

由于 NK 細(xì)胞具有部分 T 細(xì)胞分化抗原，如 80～90%NK細(xì)胞CD2+，20～30%NK細(xì)胞CD3+（表達(dá) CD3ζ 鏈），30%NK細(xì)胞CD8+（α/α）和 75～90%NK細(xì)胞CD38+，而且 NK 細(xì)胞具有 IL-2 中親和性受體，在 IL-2 刺激下可發(fā)生增殖反應(yīng)，活化 NK 細(xì)胞可產(chǎn)生 IFN-γ，因此一般認(rèn)為 NK 細(xì)胞與 T 細(xì)胞在發(fā)育上關(guān)系更為密切。

三、預(yù)防癌癥：精準(zhǔn)排查癌細(xì)胞，不錯過一個漏網(wǎng)之魚

與其他免疫細(xì)胞不同，NK 細(xì)胞在識別腫瘤機(jī)制上有它特有的方式，甚至可以對其他免疫細(xì)胞“遺漏”掉的癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的“排查”與殲滅。

我們?nèi)梭w每天都會產(chǎn)生約 6000 個癌細(xì)胞，負(fù)責(zé)日夜“監(jiān)視”這些癌細(xì)胞的就是以 NK 細(xì)胞為主的先天性免疫細(xì)胞，但總會有“漏網(wǎng)之魚”，這是因?yàn)榘┘?xì)胞在不斷變異，擾亂視線，讓一些免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）無法正確識別并殺死癌細(xì)胞。

這個擾亂視線的標(biāo)志物就是癌細(xì)胞獨(dú)有的表達(dá)物質(zhì) MHC-1 類分子，只有在癌細(xì)胞表達(dá)這個分子時，一些免疫細(xì)胞才得以識別出。

但狡猾的癌細(xì)胞在生長的早期就會降低 MHC-1 類分子的表達(dá)，用來避開免疫系統(tǒng)監(jiān)視，然而，這種調(diào)節(jié)會激活 NK 細(xì)胞，讓 NK 細(xì)胞在早期就能發(fā)現(xiàn)和消滅癌細(xì)胞。

▲MHC-1 對 NK 細(xì)胞的抑制作用

NK 細(xì)胞的工作機(jī)制是，如果細(xì)胞表達(dá)的 MHC-1 類分子正常，KIR（抑制性殺傷細(xì)吧免疫球蛋白樣受體）表達(dá)正常，NK 細(xì)胞就不工作。相反，如果 MHC-1 類分子下調(diào)，KIR 表達(dá)降低，NK 細(xì)胞就容易被激活，一些被激活的 NK 細(xì)胞受體，如 NKG2D、NKp30、NKp46 和 NKp44，可以識別靶細(xì)胞上表達(dá)的應(yīng)激誘導(dǎo)配體，從而為 NK 細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞提供積極的信號，開啟殺傷模式。

所以，當(dāng)具有表達(dá) MHC-1 類分子較少或缺失的細(xì)胞，NK 細(xì)胞就被激活，這就是“抗癌第一道防線”的真面目。

四、抗擊癌癥：最有效的廣譜抗癌細(xì)胞

NK 細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和 MHC 限制性，在機(jī)體其它免疫細(xì)胞(如 T、B 細(xì)胞)功能低下時，NK 細(xì)胞的作用尤為重要!

NK 細(xì)胞對幾乎所有常見的癌細(xì)胞類型都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而 NK 細(xì)胞的殺敵方式也不拘泥于一種，它的抗癌機(jī)制非常多樣。

除了被激活釋放細(xì)胞受體來對抗外敵，NK 細(xì)胞還可以通過釋放穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體直接殺死癌細(xì)胞；同時還可以通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子，調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫細(xì)胞間接殺死病變細(xì)胞；另外，NK 細(xì)胞還能夠與腫瘤細(xì)胞表面的抗體相結(jié)合，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用殺死靶細(xì)胞。

這些都是 NK 細(xì)胞抗癌的作用機(jī)制，由于 NK 細(xì)胞抗癌的廣譜性，近年來關(guān)于 NK 細(xì)胞用于治療各種癌癥的研究也越來越多。

在最新的研究中，NK 細(xì)胞療法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種癌癥治療，包括：血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在這些研究中取得不錯治療效果。

▲目前正在進(jìn)行的NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)

▲NK細(xì)胞療法療效顯著

2008 年，美國拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員將外源擴(kuò)增的 NK 異體細(xì)胞注入到黑色素瘤患者體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注入注入 NK 細(xì)胞后，該患者左上頸部腫瘤的體積明顯降低（從 3.15cm×2.54cm 減小至 2.46cm×1.76cm）。同時，該研究也為外源擴(kuò)增的 NK 異體細(xì)胞是否可以大規(guī)模應(yīng)用于治療黑色素瘤提供了一定的理論依據(jù)。

▲NK細(xì)胞治療前后對比圖

五、抗衰老：清除“僵尸細(xì)胞”，延長壽命 20%-30%

我們都知道，人的衰老是由于構(gòu)成人體基本單位的細(xì)胞衰老造成的，隨著年齡增長，那些停止生長的細(xì)胞在體內(nèi)不斷積累，形成毫無用處的“僵尸細(xì)胞”，久而久之會引起衰老相關(guān)疾病，如老年退行性疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、組織/器官纖維化、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫性疾病等等。這些疾病都具有非常高的發(fā)病率及死亡率，是人類死亡的重要因素。

衰老是體內(nèi)“僵尸細(xì)胞”堆積的結(jié)果，作為先天性免疫細(xì)胞的核心細(xì)胞， NK 細(xì)胞正是清除衰老細(xì)胞的絕對主力軍。

2016 年 2 月 4 日《自然》雜志刊登了一篇美國梅奧診所分子生物學(xué)家 Baker 的最新成果：以 NK 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞可使動物壽命延長 20%-30%。

這些結(jié)果還證實(shí)，清除這些僵尸細(xì)胞會延遲腫瘤形成、保持組織和器官功能，甚至是延長健康壽命的一個有吸引力的方法，且無明顯副作用。

NK 細(xì)胞“殺敵”迅速，可在 5 分鐘內(nèi)將衰老細(xì)胞、癌細(xì)胞、細(xì)菌侵染細(xì)胞、病毒侵染細(xì)胞殲滅，同時可以活化吞噬細(xì)胞，增加它對衰老細(xì)胞的清理能力，高效密集地保衛(wèi)我們的身體不受侵害，從而達(dá)到延緩衰老、保持年輕態(tài)的目的。

另外，還有研究顯示，與健康人相比，癌癥患者體內(nèi)的 NK 細(xì)胞活性通常有明顯的降低，因此，有效增加 NK 細(xì)胞數(shù)量，提高細(xì)胞活性被認(rèn)為是可以直接提升癌癥患者免疫力的重要因素。

論文指出，隨著年齡增加，特異性免疫中發(fā)揮細(xì)胞免疫功能的 T 細(xì)胞不管是在數(shù)量上，還是功能上均發(fā)生不同程度的降低；而 NK 細(xì)胞尤其在維持老年人健康上，保持抗感染和抗腫瘤功能中發(fā)揮著不可替代的作用。

隨著科學(xué)界對 NK 細(xì)胞更深入的研究，NK 細(xì)胞的應(yīng)用范圍越來越廣泛。在日本，NK 細(xì)胞回輸作為腫瘤治療和抗衰保健的有效手段已經(jīng)常態(tài)化；在美國，有關(guān) NK細(xì)胞的研究如火如荼；在國內(nèi)，NK 細(xì)胞也已走上臨床研究之路。

盡管 NK 細(xì)胞被賦予了更多期望，在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出非凡前景，但仍然也存在一些問題和挑戰(zhàn)，相信隨著科學(xué)不斷發(fā)展，NK 細(xì)胞未來必將在防癌抗癌等領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

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