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在過去的 11 年里,在每年的 5 月,Emily 都會在社交平臺發(fā)布了自己無癌生存的照片。今年,Emily Whitehead 基金會網(wǎng)站如期發(fā)布了 Emily 無癌生存 11 年的照片。

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根據(jù) Emily Whitehead 基金會網(wǎng)站的報道,“作為一個家庭,我們不再以癌癥后的年份來標(biāo)記時間?,F(xiàn)在 Emily 已經(jīng)成年,她已經(jīng)準(zhǔn)備好以更多的方式改變世界。我們要感謝大家的支持,感謝大家在過去的十一年里與我們分享這一刻!Emily 現(xiàn)在被認(rèn)為已經(jīng)痊愈,最近還慶祝了她的 18 歲生日。她期待著幾周后高中畢業(yè),今年秋天她將進(jìn)入賓夕法尼亞州立大學(xué)(Penn State University)上大學(xué)?!?/span>

01 Emily 的抗癌故事

2010 年 5 月,5 歲的 Emily 被診斷患有急性淋巴性白血病。在經(jīng)歷了 16 個月的化療之后,Emily 體內(nèi)癌細(xì)胞死灰復(fù)燃,醫(yī)生們束手無措了。

醫(yī)生遺憾的通知艾米莉的父母,他們已經(jīng)無能為力了,并建議將艾米莉帶回家,讓她在家人的陪伴下結(jié)束病痛的折磨。但是艾米莉的父母拒絕放棄治療,他們開始四處尋找能夠挽救艾米莉的方法,最終他們決定前往治療兒童腫瘤最好的醫(yī)院之一——費城兒童醫(yī)院。

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一切仿佛早有安排。就在他們?nèi)メt(yī)院前一天,費城兒童醫(yī)院剛剛獲得批準(zhǔn),在兒童復(fù)發(fā)/難治性 ALL 患者中開展 CAR-T 療法的臨床實驗,而這個小女孩仿佛注定被歷史銘記。

CAR-T 療法當(dāng)時并沒有在兒童腫瘤中進(jìn)行過多的嘗試,只在三名成人中進(jìn)行了臨床實驗,其中兩人得到了快速和完全的緩解。而對于艾米莉來說,會不會起效,會不會更糟,一切都是未知的。艾米莉的父母決定放手一搏,沒有比即將失去心愛的女兒更糟的結(jié)果了。

2012 年 3 月 1 日,Emily 開始在費城兒童醫(yī)院接受 CAR-T 治療。

醫(yī)生先在她的脖子上放置了單采導(dǎo)管;她的 T 細(xì)胞被提取并送到實驗室進(jìn)行生物工程改造和擴增。期間艾米莉被隔離接受了大劑量的化療,等待接受全新的 CAR-T 療法。

4 月初,艾米莉體內(nèi)提取的那些被改造和擴增的 T 細(xì)胞,已經(jīng)成為了既攜帶著識別腫瘤的“導(dǎo)航頭”,又增強了殺傷腫瘤的“彈藥庫”的 CAR-T 細(xì)胞,被回輸?shù)揭呀?jīng)奄奄一息的艾米莉體內(nèi),這些 CAR-T 細(xì)胞,一旦遇見表達(dá)對應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞,便會被激活并再擴增,發(fā)揮其極大的特異殺傷力,致腫瘤于死地。

大家都以為 Emily 會像火中的鳳凰一樣從灰燼中重生。但大部分人不知道的是,Emily 最初并沒有像大家期待的那樣涅槃重生,反而差點因為 CAR-T 療法引起的最嚴(yán)重的副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)喪命!

艾米莉的血壓下降到 53/29,體溫上升到 105°F,她的身體腫脹得面目全非,呼吸困難,醫(yī)生說她隨時可能死去。就連 June 博士也說,Emily 活不過一夜,他希望 Emily 的父母停止所有 ICU 的干預(yù),讓 Emily 舒適的離去。June 博士認(rèn)為這場免疫療法革命因此結(jié)束,他甚至起草了相關(guān)的說明文件:“當(dāng)試驗中的第一位患者死亡時,是因為被稱為細(xì)胞因子釋放綜合征的 5 級毒性?!彼械呐μ澮缓垼磺幸苍S要從零開始。

但幸運的是,大家都沒有放棄最后一絲希望。在最后時刻,費城兒童醫(yī)院收到了艾米麗體內(nèi)細(xì)胞因子的測試結(jié)果,盡管 Emily 有許多細(xì)胞因子異常,但最引人注目的異常白細(xì)胞介素 6 (IL-6) ,醫(yī)生們決定嘗試托珠單抗,這也是最后的一絲希望。

值得一提的是,如今,托珠單抗是 CRS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,也是 FDA 批準(zhǔn)用于治療該并發(fā)癥的唯一藥物。艾米麗的康復(fù)對整個 CAR-T 治療領(lǐng)域來說都是意義重大的,她作為實驗者為這項成功的療法踏平了前進(jìn)的道路。

奇跡就這樣出現(xiàn)了,艾米莉睡了一夜,給藥后幾小時內(nèi),Emily 的情況明顯變好。第二天她就醒過來了,那一天正好是她的七歲生日。在接受治療三周后,檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn) Emily 的白血病病情有所緩解。之后的檢查結(jié)果顯示,她體內(nèi)的癌細(xì)胞已經(jīng)徹底消失了。她終于從死神手中掙脫了!

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02 CAR-T免疫細(xì)胞療法:癌癥患者的新希望

細(xì)胞治療因其高度精準(zhǔn)化和個性化的優(yōu)勢,已成為未來人類醫(yī)學(xué)發(fā)展的熱門方向。自 2017 年首款 CAR-T 細(xì)胞療法 Kymriah 獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市以來,已有 7 款 CAR-T 細(xì)胞療法先后獲得 FDA 批準(zhǔn)上市。數(shù)據(jù)顯示,CAR-T 細(xì)胞療法在細(xì)胞療法中占比最多,且顯示逐年增長的趨勢。其中,2022 年較 2021 年增長 24%。

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按療法類型和年份劃分的癌癥細(xì)胞療法管道的變化情況

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▲7 款 CAR-T 細(xì)胞療法先后獲得 FDA 批準(zhǔn)上市

CAR-T 細(xì)胞實際上是利用基因工程技術(shù)添加嵌合抗體的工程 T 細(xì)胞。這些嵌合抗體可以識別腫瘤細(xì)胞并激活 T 細(xì)胞殺死它們,從而免疫從惡性腫瘤患者中分離的 T 細(xì)胞。在這一點上,T 細(xì)胞變成了 CAR-T 細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞可以檢測體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞,激活身體的免疫功能,激活自身免疫,殺死腫瘤細(xì)胞。

目前,已經(jīng)培養(yǎng)了 5 代 CAR-T 細(xì)胞,其中第 5 代 CAR-T 細(xì)胞與前幾代相比,具有額外的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。因此,CAR-T 細(xì)胞分泌的信號不僅可以驅(qū)動 CAR-T 細(xì)胞保持活性并產(chǎn)生記憶 T 細(xì)胞,還可以重新激活和刺激免疫系統(tǒng)。

CAR-T 細(xì)胞治療通常需要數(shù)周時間。CAR-T 細(xì)胞被重新引入患者的循環(huán)系統(tǒng)后,可以幫助捕獲腫瘤細(xì)胞上的特定抗原,并在它們開始結(jié)合時將其摧毀,從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

03 CAR-T 細(xì)胞治療的未來挑戰(zhàn)

CAR-T 細(xì)胞具有良好的治療效果,但在臨床試驗中仍存在一些挑戰(zhàn),包括脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴、歸巢、腫瘤微環(huán)境等問題。

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● 毒副作用

CAR-T 細(xì)胞治療的主要毒副作用是 CRS 和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS),這是由 CAR-T 細(xì)胞的特性引起的。目前,可以減少其毒副作用的措施包括:通過改善 CAR-T 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)來減少細(xì)胞毒性,調(diào)整藥物遞送策略以減少劑量,以及通過常規(guī)藥物治療來減少毒副作用。

● 復(fù)發(fā)率

當(dāng) CAR-T 細(xì)胞治療的療效提高以滿足大多數(shù)癌癥患者的需求時,復(fù)發(fā)率水平成為另一個關(guān)鍵的評價標(biāo)準(zhǔn)。目前解決復(fù)發(fā)率問題的成熟策略是設(shè)計多靶點抗原 CAR-T 細(xì)胞,其中雙靶點 CAR-T 細(xì)胞已在臨床前研究中得到積極探索。

● 脫靶效應(yīng)

CAR-T 細(xì)胞不僅可以殺死腫瘤細(xì)胞,還可以損傷人體內(nèi)的正常細(xì)胞。腫瘤抗原分為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原。大多數(shù)腫瘤相關(guān)抗原對 CAR-T 具有親和力,導(dǎo)致“脫靶”。因此,為了減少脫靶效應(yīng),有必要提高 CAR-T 細(xì)胞的殺傷特異性,選擇腫瘤特異性抗原,開發(fā)只與腫瘤抗原相容的 CAR-T 細(xì)胞

● 細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴是 CAR-T 細(xì)胞治療中最常見、最致命的并發(fā)癥之一,由 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞等釋放大量炎性細(xì)胞因子引起。通過嚴(yán)格控制每次 CAR-T 細(xì)胞輸入的數(shù)量和時間間隔,如 CAR-T 細(xì)胞輸注過程中緩慢或分段輸注,可以有效降低風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞因子拮抗劑可以降低因細(xì)胞因子風(fēng)暴而死亡的風(fēng)險。

● 歸巢

CAR-T 細(xì)胞治療實體瘤的療效不佳是由于 T 細(xì)胞難以歸巢到腫瘤部位以及腫瘤細(xì)胞抑制T細(xì)胞活性的能力(逃逸機制)。我們可以通過改變 CAR-T 細(xì)胞輸注途徑來改善歸巢,例如將 CAR-T 細(xì)胞直接注射到實體瘤中,幫助 T 細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位。

● 腫瘤微環(huán)境

實體瘤微環(huán)境富含免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子和其他抑制CAR-T細(xì)胞活性的免疫抑制分子。克服腫瘤微環(huán)境中免疫抑制因子的干擾是實體瘤治療中的一個主要問題。目前,CAR-T細(xì)胞治療和化療的結(jié)合可用于臨床實踐,對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行輸血前清除/半清除方案。我們還可以通過聯(lián)合放療重塑或改善腫瘤局部免疫微環(huán)境,誘導(dǎo)新的免疫平衡狀態(tài)

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近年來,CAR-T 細(xì)胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面顯示出顯著的療效,在惡性腫瘤治療領(lǐng)域引起了巨大的轟動,為我們治療惡性腫瘤帶來了新的希望。未來,通過理解和克服 CAR-T 細(xì)胞治療面臨的挑戰(zhàn),闡明導(dǎo)致局限性的機制,并克服這些障礙,預(yù)計 CAR-T 細(xì)胞可以更好地釋放其潛力,改善患者預(yù)后。我們希望隨著更多臨床經(jīng)驗的積累和科學(xué)研究的探索,這種新的治療方法能夠更有效、更安全、更廣泛地應(yīng)用于患者,為醫(yī)學(xué)發(fā)展和人類健康做出貢獻(xiàn)。

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